Come con qualsiasi farmaco, le persone possono rispondere in modo diverso ai GLP-1. Alcuni sono “high responders”, cioè rispondono molto bene anche a dosi basse e potrebbero non aver bisogno di aumentare la dose.
Altri, invece, devono arrivare alla dose massima per osservare risultati completi (o anche solo qualche effetto). Purtroppo, per un piccolo gruppo, il farmaco sembra non funzionare neanche alla dose massima.
Questa mancata risposta può dipendere da diversi fattori, tra cui la resistenza ai recettori GLP-1, variazioni genetiche, differenze metaboliche o altri aspetti legati allo stile di vita e alla salute generale dell’individuo.
- Il 9%–27% delle persone non perde peso in modo significativo con i GLP-1 come semaglutide (Wegovy) e tirzepatide (Mounjaro).
- Fattori come genetica, metabolismo, composizione corporea, microbioma intestinale e resistenza ai recettori possono rendere meno probabile una risposta positiva alla terapia con GLP-1.
- I geni possono influenzare fortemente il peso e i comportamenti alimentari, modulando appetito, ormoni della fame, metabolismo e anche il modo in cui l’organismo assorbe e risponde al trattamento con GLP-1.
- Se il tuo farmaco GLP-1 non funziona come previsto, ci sono altre opzioni, come Orlistat e Mysimba, che potrebbero funzionare meglio in base al tuo metabolismo e al tuo patrimonio genetico.
Cosa rende una persona meno propensa a rispondere ai GLP-1?
Si stima che circa il 9%–27% delle persone non perda peso in modo significativo (definito come almeno il 5% del peso corporeo iniziale) dopo aver usato GLP-1 come semaglutide (Wegovy) o tirzepatide (Mounjaro). Ecco perché potrebbe succedere:
Variazioni nel gene GLP1R
Può sembrare un po’ tecnico, ma seguiteci, è piuttosto semplice. I GLP-1 agiscono legandosi a recettori chiamati recettori GLP-1, che svolgono un ruolo in molti processi del corpo, tra cui:
- Regolazione dei livelli di zucchero nel sangue
- Rallentamento dello svuotamento gastrico
- Riduzione dell’appetito
- Supporto alla salute cardiaca
- Miglioramento dei livelli di colesterolo
- Miglioramento della funzione cerebrale
- Riduzione dell’infiammazione
Questi recettori sono codificati in una piccola parte del DNA chiamata gene GLP1R. Ma questo gene non è uguale per tutti. Alcune persone hanno determinate variazioni che possono:
- modificare quanto bene i GLP-1 si legano ai recettori GLP-1 (e quindi quanto efficacemente funzionano)
- influenzare alcuni effetti dei GLP-1, come la secrezione di insulina e la velocità di svuotamento dello stomaco (che può incidere sui livelli di zucchero nel sangue e sull’appetito)
- aiutare a spiegare perché alcune persone ottengono risultati migliori da questi farmaci rispetto ad altre
Metabolismo basale
Il tasso metabolico basale, o BMR, è il numero minimo di calorie o energia di cui il corpo ha bisogno per svolgere funzioni vitali come respirare, mantenere la temperatura corporea e pompare il sangue.
Quando si perde peso con i GLP-1, il BMR può diminuire naturalmente, poiché un corpo più piccolo solitamente richiede meno calorie per sostenersi. E poiché la perdita di peso deriva essenzialmente dalla differenza tra calorie consumate e calorie bruciate, e il BMR rappresenta una parte consistente delle calorie bruciate, un BMR più basso può significare perdere meno peso. Questo può essere uno dei motivi per cui i GLP-1 non funzionano al meglio per te.
Età metabolica
L’età metabolica è un confronto tra il tuo BMR e il BMR medio delle persone del tuo stesso gruppo di età. In pratica, un’età metabolica più bassa significa che il corpo funziona più efficientemente della media, mentre un’età metabolica più alta indica un metabolismo leggermente più lento rispetto alla media per la tua età.
Analogamente al BMR, avere un’età metabolica più alta, cioè un metabolismo più lento, può rendere la perdita di peso più difficile perché il corpo brucia meno calorie a riposo.
Non pensare però che sia tutto negativo: i GLP-1 come Wegovy possono anche aiutare il corpo a “invecchiare meglio”, supportando livelli di energia, mobilità e qualità del sonno.
Composizione corporea
Quando perdi peso, non tutto proviene dal grasso. Fino al 40% può provenire dalla massa magra, che include muscoli, acqua e tessuti degli organi. Questo è molto importante perché il muscolo è il tessuto più metabolicamente attivo del corpo. Quindi avere meno muscolo significa tipicamente un BMR più basso, il che può rendere i GLP-1 meno efficaci (come spiegato in precedenza nella sezione sul metabolismo basale).
Alcuni modi per contrastare questo e ottenere migliori risultati con i GLP-1 includono aumentare l’apporto proteico a circa 1,2–1,6 g per chilogrammo di peso corporeo al giorno e praticare allenamenti di resistenza.
Composizione del microbioma
Studi sui gemelli mostrano che una minore diversità batterica nel microbioma intestinale può aumentare il rischio di obesità. I farmaci GLP-1 possono modificare la composizione e la diversità dei batteri intestinali, suggerendo che parte del loro effetto potrebbe coinvolgere cambiamenti benefici nel microbioma.
Alcune evidenze cliniche indicano che le persone che rispondono bene alla terapia con GLP‑1 hanno microbiomi intestinali diversi rispetto ai non-responders. Ad esempio, la liraglutide (un farmaco GLP-1) è stata associata a un aumento di batteri benefici come Lactobacillus, Bacteroides e A. muciniphila, mentre altri batteri erano più comuni tra coloro che rispondevano meno efficacemente.
Questo apre la possibilità che, in futuro, si possano sviluppare strategie per migliorare l’efficacia di questi farmaci mirandole a cambiamenti specifici nel microbioma stesso, attraverso dieta, prebiotici o probiotici.
Quali sono i segnali di resistenza ai recettori?
Abbiamo già detto che i GLP-1 devono legarsi ai recettori GLP-1 per funzionare correttamente. Con la resistenza ai recettori, il farmaco GLP-1 cerca di inviare il messaggio giusto, ma i recettori non lo “ricevono” correttamente (o non possono farlo). Di conseguenza, tutti gli effetti attesi, come il rilascio di insulina, la digestione più lenta e il senso di sazietà, non si verificano, e la risposta dell’organismo al farmaco può risultare più debole del previsto.
La resistenza ai recettori può verificarsi per diversi motivi:
- genetica, ovvero i recettori sono naturalmente meno sensibili;
- problemi nella trasmissione dei segnali all’interno delle cellule;
- uso prolungato, che può rendere il recettore meno recettivo nel tempo.
Ecco come capire se è il momento di rivedere il tuo piano di trattamento:
Rumore alimentare persistente
Quando funzionano correttamente, le iniezioni di GLP-1 rallentano lo svuotamento gastrico e riducono l’appetito, attenuando i pensieri ossessivi sul cibo, a volte chiamati “rumore alimentare”. Se però continui a percepire questo rumore costante anche dopo aver aumentato le dosi, potrebbe essere un segnale di resistenza ai recettori.
Plateau nella perdita di peso (anche alla dose massima)
Raggiungere un plateau nella perdita di peso è probabilmente uno degli aspetti più frustranti dei GLP-1, soprattutto quando avviene dopo aver raggiunto la dose massima. Se segui tutto correttamente ma non vedi risultati sulla bilancia, probabilmente è dovuto alla resistenza ai recettori.
I livelli di zucchero nel sangue non cambiano
Inizialmente, le iniezioni di GLP-1 come la semaglutide (principio attivo di Wegovy) sono state sviluppate per il diabete di tipo 2 controllando la glicemia. Se i livelli di zucchero nel sangue non cambiano, soprattutto se anche il peso resta stabile, potrebbe essere un segnale che il farmaco non sta funzionando come dovrebbe.
In che modo la genetica influisce sulla sensibilità o resistenza alle iniezioni per la perdita di peso?
Per semplificare, i geni non determinano il tuo peso, ma influenzano fortemente:
- quanto senti fame e come il cervello e l’intestino “comunicano” tra loro,
- dove il corpo tende a trattenere peso,
- la velocità del metabolismo, e
- perché le persone possono rispondere in modo diverso a farmaci come i GLP-1.
Alcune teorie che i ricercatori stanno studiando per spiegare il ruolo della genetica includono:
Cervello affamato vs. intestino affamato
Questa teoria suggerisce che, a causa delle differenze genetiche, le persone percepiscono la fame in modi diversi. Per alcuni, la fame è guidata soprattutto dai desideri (craving), quindi la componente neurologica è predominante: sono le persone “affamate nel cervello”. Per altri, i segnali di fame provengono principalmente dall’intestino e sono legati a risposte ormonali: queste persone sono “affamate nell’intestino”.
Chi è “affamato nel cervello” tende a consumare pasti molto abbondanti, mentre chi è “affamato nell’intestino” tende a fare più spuntini ma porzioni normali.
Uno studio recente ha rilevato che i GLP-1 funzionano meglio per chi ha un “intestino affamato”.
Il “set point” biologico del peso
Gli scienziati ipotizzano l’esistenza di un “set point” biologico, ovvero un intervallo di peso che il corpo difende come peso ideale. Ad esempio, se perdi peso, il corpo aumenta gli ormoni della fame e riduce il metabolismo basale (BMR) per riportare il peso verso il set point. Questo “set point” può essere influenzato da vari fattori, come la genetica, ormoni come leptina e grelina, e la storia dei pesi precedenti, e può cambiare nel corso della vita.
Questo potrebbe spiegare almeno in parte perché la perdita di peso può aumentare l’appetito e rallentare il metabolismo dopo un periodo di dimagrimento, rendendo difficile mantenere il peso a lungo termine.
Genetica, appetito, metabolismo e ormoni
La genetica può influenzare il metabolismo e i livelli ormonali, determinando quanto facilmente si perde o si mantiene peso e come si risponde ai farmaci per la perdita di peso:
- Studi su gemelli e famiglie mostrano una forte componente ereditaria nel peso corporeo e nel metabolismo basale (BMR), suggerendo che la genetica può far sì che alcune persone abbiano un metabolismo “a risparmio energetico”, rendendole più predisposte all’obesità.
- La genetica influenza anche gli ormoni che regolano l’appetito, come leptina e grelina, che controllano fame, sazietà ed equilibrio energetico, e quindi il comportamento alimentare.
Genetica e metabolismo dei farmaci
Molti geni possono influenzare il metabolismo e la risposta complessiva ai farmaci per la perdita di peso. Ecco alcuni dei principali geni identificati dalla ricerca:
- GLP1R: Questo gene codifica il recettore GLP-1, e alcune sue varianti sono state associate alla risposta agli agonisti del recettore GLP-1.
- TCF7L2: Varianti in questo gene possono influenzare il funzionamento dell’ormone naturale GLP-1 nell’organismo, alterando potenzialmente la risposta alla terapia con GLP‑1 (che imita l’ormone naturale).
- KCNJ11 e KCNQ1: Regolano la secrezione di insulina e il funzionamento di ormoni come il GLP-1. Alcune varianti di questi geni sono state collegate a differenze nella risposta ai farmaci per il diabete come i GLP-1.
Cosa si può fare se si sospetta una resistenza ai recettori?
Se quanto abbiamo descritto riguardo alla resistenza ai recettori si applica a te, ci sono alcune strategie che potrebbero aiutare:
- Considerare un cambio di farmaco: potrebbe essere utile passare da Wegovy, che agisce solo su un tipo di recettore (GLP-1), a Mounjaro, che mira a due recettori (GLP-1 e GIP). Gli studi clinici hanno dimostrato che Mounjaro può essere più efficace di Wegovy. In futuro, quando sarà disponibile, Retatrutide potrebbe essere un’altra opzione, poiché agisce su più recettori per migliorare appetito, glicemia e perdita di peso.
- Seguire una dieta ricca di proteine: questo può aiutare il corpo a produrre più ormone GLP‑1 naturale. Alimenti contenenti peptidi alimentari, come yogurt, uova o carni magre, stimolano il rilascio di GLP‑1 e possono supportare l’attività dei recettori, migliorando potenzialmente la risposta del corpo al farmaco. Inoltre, le proteine possono aumentare il metabolismo basale (BMR), influenzando ulteriormente la perdita di peso.
- Modificare gli orari dei pasti: la secrezione naturale di GLP‑1 segue il ritmo circadiano, funzionando meglio durante il giorno. Distribuire i pasti nelle ore diurne può quindi rendere la terapia con GLP-1 più efficace.
Tieni presente che queste strategie non garantiscono di superare la resistenza ai recettori, ma possono aiutare a massimizzare gli effetti del trattamento e a mantenere il corpo in salute.
Come capire se si tratta di resistenza ai recettori o semplicemente di un bisogno di aumentare il dosaggio?
Se la tua iniezione di GLP‑1 non funziona come previsto, ma non sei sicuro se si tratti di resistenza ai recettori o se è necessario aumentare la dose, ecco cosa osservare:
- Gli effetti collaterali e la soppressione dell’appetito scompaiono: se non sperimenti più effetti collaterali come nausea o vomito e la soppressione dell’appetito, ma li avevi in precedenza, il tuo corpo si è abituato alla dose attuale, e di solito puoi aumentarla (se il medico approva).
- Gli effetti collaterali persistono, ma non è mai comparsa la soppressione dell’appetito: se continui ad avere effetti collaterali ma non hai mai sperimentato la riduzione dell’appetito, è probabile che tu sia resistente al farmaco.
- Pattern della soppressione dell’appetito durante la settimana: se il farmaco non riduce mai l’appetito in nessun momento della settimana, è più probabile che si tratti di resistenza; se invece funziona nei primi giorni dopo l’iniezione e poi l’effetto svanisce al giorno 3 o 4, è un segnale che potrebbe essere necessario aumentare la dose.
- Piccoli plateau di perdita di peso: se stai vivendo un breve plateau di perdita di peso per un paio di settimane, molto probabilmente è perché devi aumentare la dose.
Quali sono le altre opzioni?
Che si tratti di resistenza o di altri fattori, se la tua iniezione di GLP‑1 non sta dando i risultati desiderati, ci sono altri farmaci che puoi provare. Due opzioni comuni sono Orlistat e Mysimba.
Orlistat
Orlistat agisce bloccando una parte dei grassi che assumi, impedendone l’assorbimento da parte del corpo, così da ingerire meno calorie. Può aiutare nella perdita di peso se associato a una dieta ipocalorica e all’esercizio fisico. Poiché ha un meccanismo d’azione diverso rispetto alla terapia con GLP‑1, può essere efficace se i GLP‑1 non hanno funzionato. Come ogni farmaco, può provocare effetti collaterali, come feci oleose o gas, ma di solito sono lievi e spesso migliorano con alcuni aggiustamenti nella dieta.
Mysimba (bupropione + naltrexone)
Mysimba combina due principi attivi che agiscono sul sistema di ricompensa del cervello per ridurre l’appetito e le voglie di cibo, aiutandoti a sentirti meno spinto a mangiare in eccesso o a fare spuntini. Alcune persone notano effetti collaterali come nausea o mal di testa all’inizio del trattamento, ma di solito si attenuano col tempo.